NM: взрывные бактерии-камикадзе жертвуют собой в борьбе с патогенными бактериями
Вы внезапно почувствовали себя плохо — болезнетворные бактерии успели колонизироваться и распространиться в вашем организме. Оружием, которое они используют для своего вторжения, являются вредные токсины, поражающие защитные механизмы хозяина и жизненно важные функции клеток. Прежде чем эти смертельные токсины смогут атаковать клетки-хозяева, бактерии должны сначала экспортировать их из места их производства — цитоплазмы — с помощью специальных систем секреции.
Группа под руководством Стефана Раунсера, директора Института молекулярной физиологии Макса Планка, теперь выяснила исключительный механизм секреции, который позволяет высвобождать гигантские токсины Tc.
В своего рода атаке камикадзе небольшая группа так называемых «солдатских» бактерий, до краев набитых токсинами, высвобождает свой смертельный груз, взрываясь в организме хозяина. Нацеливание на такие субпопуляции в рамках медицинской терапии может стать многообещающей стратегией лечения заболеваний, вызванных бактериями, которые становятся все более устойчивыми к антибиотикам. Исследование опубликовано в журнале Nature Microbiology.
Как только патогенная бактерия проникает в своего хозяина, она включает ряд защитных и атакующих механизмов для распространения, проникновения и колонизации более глубоких тканей и органов. Это включает в себя секрецию множества токсичных белков, которые подрывают клеточную защиту хозяина.
У грамотрицательных бактерий, которые могут вызывать тяжелые инфекции и становятся все более устойчивыми к антибиотикам, токсичным белкам приходится преодолевать несколько клеточных барьеров, принадлежащих как бактериям, так и хозяину, чтобы наконец достичь места назначения.
С этой целью бактерии разработали ряд специализированных систем секреции. Некоторые из них могут выделять различные токсины и обнаруживаются почти у всех бактерий, тогда как другие идентифицированы лишь у немногих бактерий.
Механизм секреции многих более мелких токсинов уже создан. Но это не касается более крупных бактерий, таких как токсины Tc, вырабатываемые пресловутыми бактериями Yersinia, которые также включают в себя патогены, вызывающие чуму и туберкулез.
«На протяжении десятилетий оставалось загадкой, как огромные токсины Tc достигают своего конечного пункта назначения. Получив первые трехмерные структуры токсина Tc в наших предыдущих исследованиях электронной криомикроскопии, мы уже могли выяснить, как он обходит последний барьер, мембрану хозяина, используя инъекционный механизм, подобный шприцу. Теперь мы смогли завершить картину и показать, как эти токсины поистине впечатляющим образом преодолевают три барьера, отделяющие внутреннюю часть бактерий от окружающей среды», - говорит Штефан Раунсер.
В своей недавней работе Раунсер и его команда применили передовую комбинацию нескольких методов для исследования секреции Tc-токсина YenTc, продуцируемого патогеном насекомых Yersinia entomophaga, который имеет решающее значение для этого вида бактерий для установления инфекции. Самой большой проблемой было первоначально определить, какой из известных механизмов секреции используется бактериями для этой цели.
С этой целью ученые одну за другой вывели из строя все предполагаемые системы секреции, используя целенаправленное редактирование генома. Когда ни один из нокаутов не остановил выброс токсина, тот же метод был использован для модификации токсина, чтобы можно было визуализировать его секрецию – и на этот раз с успехом.
«Наблюдать, как некоторые бактерии буквально взрываются, высвобождая токсины, было настоящим моментом эврики», — говорит автор исследования Олег Сицель.
Тщательный протеомный анализ наконец выявил рН-чувствительную систему секреции типа 10, ответственную за высвобождение токсинов, класс механизмов экспорта белка, который был создан совсем недавно.
Последующий криоэлектронный томографический анализ позволил визуализировать пошаговые детали того, как эта система секреции экспортирует клеточное содержимое посредством ранее неизвестного литического способа действия, который преодолевает три барьера, окружающие грамотрицательные бактерии.
Ученые обнаружили, что только небольшая специализированная группа бактериальных клеток производит и экспортирует токсины, заплатив за это высшую цену — смерть. Но что заставляет эти клетки, которые авторы назвали «солдатскими клетками», сначала увеличиваться в размерах и производить смертельный коктейль токсинов, содержащий YenTc, а затем совершать самоубийства ради блага своих товарищей?
Ученые впервые определили, что внешний вид солдатских клеток зависит от температуры, питательных веществ и плотности клеток. Затем они обнаружили чувствительный к температуре генетический переключатель, который синхронизирует выработку токсинов с выработкой системы секреции и превращает «нормальные» клетки в своих собратьев-солдат.
Массовое производство токсинов в сочетании с увеличением размера клеток гарантирует, что лишь немногие особи будут принесены в жертву ради блага бактериальной популяции, что является чрезвычайно эффективной стратегией.
«Мы подозреваем, что нормальные клетки превращаются в клетки-солдаты при попадании в организм в ответ на питательные вещества насекомого-хозяина. Секреция токсинов чувствительна к pH, что задерживает их высвобождение до тех пор, пока клетки-солдаты не достигнут щелочной задней части средней кишки, основного места их действия», — говорит Раунсер.
«Эта стратегия секреции уникальна и примечательна. Поведение этих бактерий демонстрирует такие характеристики, как дифференциация и альтруизм, которые напоминают эусоциальные системы. Если окажется, что это более распространенный механизм, мы могли бы выявить слабое место у бактерий: целенаправленное воздействие на солдатские клетки может стать многообещающей медицинской стратегией в борьбе с патогенными бактериями, особенно во времена растущей устойчивости к антибиотикам», — заключает Раунсер.
Обсудим?
Смотрите также:
